ABSTRACT
REGγ is a proteasome activator that facilitates the degradation of small peptides. Abnormally high expression of REGγ has been observed in thyroid carcinomas. The purpose of the present study was to explore the role of REGγ in poorly differentiated thyroid carcinoma (PDTC). For this purpose, small interfering RNA (siRNA) was introduced to down-regulate the level of REGγ in the PDTC cell line SW579. Down-regulation of REGγ at the mRNA and protein levels was confirmed by RT-PCR and Western blot analyses. FACS analysis revealed cell cycle arrest at the G1/S transition, the MTT assay showed inhibition of cell proliferation, and the Transwell assay showed restricted cell invasion. Furthermore, the expression of the p21 protein was increased, the expression of proliferating cell nuclear antigen (PCNA) protein decreased, and the expression of the p27 protein was unchanged as shown by Western blot analyses. REGγ plays a critical role in the cell cycle, proliferation and invasion of SW579 cells. The alteration of p21 and PCNA proteins related to the down-regulation of REGγ suggests that p21 and PCNA participate in the process of REGγ regulation of cell cycle progression and cell proliferation. Thus, targeting REGγ has a therapeutic potential in the management of PDTC patients.
Subject(s)
Humans , Autoantigens/physiology , /metabolism , Neoplasm Proteins/physiology , Proliferating Cell Nuclear Antigen/metabolism , Proteasome Endopeptidase Complex/physiology , Thyroid Neoplasms/enzymology , Autoantigens/genetics , Blotting, Western , Cell Line, Tumor , Cell Proliferation , Cell Cycle/physiology , Down-Regulation , Flow Cytometry , Neoplasm Invasiveness/pathology , Neoplasm Proteins/genetics , Proteasome Endopeptidase Complex/genetics , Proteasome Endopeptidase Complex/metabolism , Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction , RNA, Small Interfering/metabolism , Thyroid Neoplasms/pathologyABSTRACT
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria autoinmune desmielinizante del sistema nervioso central (SNC). La mayoría de las enfermedades autoinmunes se originan por la activación anormal de la respuesta inflamatoria contra auto-antígenos (la mayoría de ellos desconocidos a la fecha) como consecuencia de la pérdida de la tolerancia periférica. Las células T-regulatorias constituyen un grupo esencial de linfocitos T encargados del mantenimiento de la tolerancia periférica, la prevención de enfermedades autoinmunes y la limitación de enfermedades inflamatorias crónicas. Teniendo en cuenta la importancia de la tolerancia periférica, las células T-regulatorias serían componentes cruciales en el escenario fisiopatológico de los procesos autoinmunes, incluyendo la EM. El presente trabajo recopila los conocimientos actuales sobre la función de las células T-regulatorias en la EM, la enfermedad autoinmune desmielinizante del SNC más prevalente en los seres humanos.
Multiple sclerosis (MS) is an autoimmune inflammatory demyelinating disease of the central nervous system (CNS). Most of autoimmune diseases arise by an abnormal activation of the inflammatory response against self-antigens (most of them unknown up to date) as a consequence of dysfunction in peripheral tolerance. Regulatory T-cells are essential for maintaining peripheral tolerance, preventing autoimmune diseases and limiting chronic inflammatory conditions. Based on that knowledge, T-regulatory cells have emerged as a key component of the physiopathology of autoimmune diseases including MS. This review compiles the current knowledge on the role and function of T-regulatory cells in MS, the most prevalent CNS autoimmune disease in humans.
Subject(s)
Humans , Immune Tolerance/physiology , Multiple Sclerosis/immunology , T-Lymphocytes, Regulatory/immunology , Autoantigens/physiology , Cytokines/physiology , Forkhead Transcription Factors/physiology , Inflammation/immunology , T-Lymphocytes, Regulatory/classification , T-Lymphocytes, Regulatory/metabolismABSTRACT
Ku is a DNA binding protein composed of 70 and 80 kDa subunits which was discovered as autoantigen in a patient with scleroderma-polymyositis overlap syndrome. Ku can bind to the end of DNA and also to some internal sequences. Ku-autoantigen acts as a potential transcription factor for several RNA polymerase II genes and RNA polymerase I gene. Ku is also associated with DNA-dependent protein kinase and involved in V(D)J recombination and DNA break repair mechanisms. Ku may be involved in replication, helicase activity and cell signaling. Therefore, Ku-autoantigen is a very important cellular factor which plays important role in the multiple cellular processes.
Subject(s)
Animals , Antigens, Nuclear , Autoantigens/physiology , DNA Helicases , DNA Repair , DNA-Binding Proteins/physiology , Humans , Nuclear Proteins/physiology , Transcription Factors/physiologyABSTRACT
O bócio difuso tóxico, a oftalmopatia e o mixedema pré-tibial constituem a tríade clássica da doença de Graves. A inexistência de um modelo animal, além do difícil acesso aos tecidos-alvos, torna complexa a investigaçao etiopatogênica da oftalmopatia. Existem fortes evidências de que a oftalmopatia de Graves está intrinsecamente ligada ao processo auto-imune da tireóide. Porém o mecanismo de sua patogênese continua obscuro. Nao se encontraram ainda auto-anticorpos específicos e nem uma predisposiçao imunogenética consistente com a presença da oftalmopatia. Além disso, a participaçao de auto-antígenos tem sido de difícil comprovaçao, embora uma candidata provável seja a proteína 72 KDa, presente nas células foliculares da tireóide. Parece, contudo, que o mecanismo patogênico primário na oftalmopatia seria a estimulaçao de fibroblastos, resultante de citocininas linfocitárias. O fato de o acometimento do tecido conjuntivo limitar-se primariamente à órbita e à regiao pré-tibial ainda nao foi esclarecido. Uma provável explicaçao seria a possibilidade de os fibroblastos nessas regioes diferirem fenotipicamente dos fibroblastos de outras regioes. A oftalmopatia está presente clinicamente em 25 por cento a 50 por cento dos pacientes com doença de Graves e hipertireoidismo, ocorrendo ocasionalmente na tireoidite de Hashimoto e raramente na doença de Plummer e no bócio multinodular tóxico. Embora muitos pacientes com hipertireoidismo de Graves nao apresentem evidências clínicas de oftalmopatia, o uso de métodos diagnósticos por imagem - como, p.ex., ultra-sonografia, tomografia computadorizada e a ressonância magnética da órbita - comprova o envolvimento ocular na maioria dos pacientes. Outra importante observaçao é que aproximadamente 10 por cento dos pacientes com oftalmopatia nao apresentam hipertireoidismo, embora a maioria apresente evidências laboratoriais de doença auto-imune da tireóide (anticorpo antiperoxidase ou anticorpo anti-receptor TSH). Em adiçao, existe uma relaçao direta entre o início do hipertireoidismo e da oftalmopatia. Independente de qual comece primeiro, o outro se desenvolverá em 18 meses em 85 por cento dos pacientes afetados 10). Achados histopatológicos do tecido orbitário dos pacientes com oftalmopatia de Graves sugerem dois mecanismos patológicos (5,l1):1.Processo inflamatório da musculatura extra-ocular, com infiltrado linfocitário e edema. 2.Proliferaçao dos tecidos adiposo e conjuntivo. Sisson (l5), através de cultura de fibroblastos retroorbitários, demonstrou que linfócitos de pacientes com oftalmopatia de Graves podem estimular a síntese de glicosaminoglicans. Além disso, também foi observado que imunoglobulinas de pacientes com oftalmopatia podem estimular essa mesma síntese. Bolonkin et al.(4) demonstraram a presença de receptor de TSH no tecido retroorbitário, sugerindo que anticorpos estimulantes da...